in Sachen

X.___

Beschwerdeführer

gegen

Sanitas Grundversicherungen AG

Hauptsitz

Jägergasse 3, 8004 Zürich

Beschwerdegegnerin

Zustelladresse: Sanitas

Versicherungsrechtsdienst

Postfach, 8021 Zürich

Sachverhalt:

1.    Y.___ geboren 1948, war bei der Sanitas Grundversicherungen AG (nachfolgend: Sanitas) obligatorisch krankenpflegeversichert. Sie litt an einem metastasierenden, nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom (Adenokarzinom). Dr. med. Z.___, Facharzt für Onkologie und Hämatologie, bat die Sanitas mit Schreiben vom 14. Januar 2015 um die Übernahme der Kosten für die Therapie mit Xalkori (Crizotinib; 2 x 250 mg pro Tag; Urk. 9/1), was die Sanitas mit Schreiben vom 29. Januar 2015 (Urk. 9/4) gestützt auf die Beurteilung ihrer Vertrauensärztin Dr. med. A.___, Fachärztin für Allgemeine Innere Medizin und Onkologie, vom 28. Januar 2015 (Urk. 9/3 S. 2) ablehnte.

    Mit Schreiben vom 12. Juni 2015 teilte Dr. Z.___ der Sanitas mit, dass die Xalkori-Behandlung bei der Versicherten nach Entwicklung einer Resistenz auf Chemotherapie im April 2015 begonnen worden sei, und bat erneut um Kostengutsprache (Urk. 9/7). Die Sanitas verneinte nach Rücksprache mit ihrer Vertrauensärztin (Stellungnahme vom 29. Juni 2015, Urk. 9/10 S. 2) die Kostenübernahme für die Behandlung mit Xalkori mit Schreiben vom 2. Juli 2015 erneut (Urk. 9/11). Dagegen brachten die Versicherte mit Schreiben vom 15. Juli 2015 (Urk. 9/12) und Dr. Z.___ mit Schreiben vom 29. Juli 2015 (Urk. 9/13) Einwände vor. Die Sanitas erliess daraufhin die Verfügung vom 31. August 2015, mit welcher sie die Kostenübernahme für das Medikament Xalkori ablehnte (Urk. 9/14 S. 3). Dagegen erhob die Versicherte mit Schreiben vom 21. September 2015 Einsprache (Urk. 9/15/1). Dr. Z.___ nahm mit Schreiben vom 7. Oktober 2015 zur Verfügung Stellung (Urk. 9/15/2). Am 7. Januar 2016 verstarb die Versicherte.

    Die Sanitas holte die vertrauensärztlichen Stellungnahmen von Dr. med. B.___, Facharzt für Allgemeine Innere Medizin, vom 20. Februar 2016 (Urk. 9/16) und von Dr. A.___ vom 23. Februar 2016 (Urk. 9/17 S. 2) ein und wies die Einsprache der Versicherten gestützt darauf mit Einspracheentscheid vom 14. Juli 2016 ab (Urk. 2).

2.    Hiergegen erhob der Ehemann der verstorbenen Versicherten, X.___, mit Eingabe vom 29. August 2016 Beschwerde und beantragte, der Einspracheentscheid vom 14. Juli 2016 sei aufzuheben und die Beschwerdegegnerin sei zu verpflichten, sämtliche Kosten für die Behandlung der Versicherten mit dem Medikament Xalkori / Wirkstoff Crizitinib zu übernehmen (Urk. 1 S. 1). Die Beschwerdegegnerin schloss in der Beschwerdeantwort vom 3. Dezember 2016 auf Abweisung der Beschwerde (Urk. 8 S. 7). In der Replik vom 3. März 2017 hielt der Beschwerdeführer an seinen Anträgen fest (Urk. 16 S. 1). Die Beschwerdegegnerin nahm dazu innert angesetzter Frist keine Stellung; ihr drittes und verspätetes Fristerstreckungsgesuch zur Einreichung der Duplik wurde mit Verfügung vom 28. Juni 2017 abgewiesen (Urk. 23 S. 3).

    Auf die Ausführungen der Parteien und die eingereichten Unterlagen wird, soweit erforderlich, in den Erwägungen eingegangen.

Das Gericht zieht in Erwägung:

1.    

1.1    Die obligatorische Krankenpflegeversicherung hat zum Ziel, eine zeitgemässe und umfassende medizinische Grundversorgung zu möglichst günstigen Kosten sicherzustellen. Dementsprechend übernimmt sie nicht sämtliche Behandlungsmassnahmen, die aus medizinischer Sicht möglich wären. Vielmehr enthält das geltende Recht vielfach Regelungen, welche den finanziellen Aufwand für das Gesundheitswesen begrenzen oder bestimmte Behandlungsmassnahmen, welche medizinisch möglich wären, von der Vergütung durch die obligatorische Krankenpflegeversicherung ausschliessen (Art. 25 ff. und 54 ff. des Bundesgesetzes über die Krankenversicherung, KVG; BGE 136 V 395 E. 7.5 mit Hinweisen).

1.2    Art. 24 des Bundesgesetzes über die Krankenversicherung (KVG) verpflichtet die Krankenkassen, aus der obligatorischen Krankenpflegeversicherung die Kosten für die in Art. 25-31 KVG aufgelisteten Leistungen nach Massgabe der in Art. 32-34 KVG festgelegten Voraussetzungen zu übernehmen. Zum Leistungsbereich gemäss Art. 25-31 KVG gehört die Übernahme der Kosten für die Leistungen, die der Diagnose oder Behandlung einer Krankheit und ihrer Folgen dienen (Art. 25 Abs. 1 KVG). Dazu zählen nach Art. 25 Abs. 2 KVG unter anderem die ärztlich verordneten Analysen, Arzneimittel und der Untersuchung oder Behandlung dienenden Mittel und Gegenstände (lit. b).

    Diese Leistungen umfassen auch die ärztlich verordneten Arzneimittel der Spezialitätenliste (SL; Art. 25 Abs. 1 und 2 lit. b sowie Art. 52 Abs. 1 lit. b KVG). Voraussetzung für eine Kostenübernahme im Einzelfall ist neben der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit der Behandlung (Art. 32 Abs. 1 KVG), dass der Einsatz des Medikaments im Rahmen der von der Heilmittelbehörde (Swissmedic) genehmigten medizinischen Indikationen und Dosierungen (BGE 131 V 349) sowie gemäss den Limitierungen nach Art. 73 der Verordnung über die Krankenversicherung (KVV; zu deren Bedeutung: BGE 130 V 532 E. 3.1) erfolgt (BGE 136 V 395 E. 5.1, 142 V 325 E. 2.1 mit Hinweisen).

1.3    

1.3.1    Die Vergütungspflicht erstreckt sich nach Art. 52 Abs. 1 lit. b KVG grundsätzlich nur auf Arzneimittel, die in der SL aufgeführt sind. Die SL zählt die pharmazeutischen Spezialitäten und konfektionierten Arzneimittel im Sinne einer Positivliste abschliessend auf. Aufgenommen werden nur Spezialitäten, für welche die Pharmahersteller oder Importeure einen Antrag stellen (BGE 139 V 375 E. 4.2 mit Hinweisen; BGE 142 V 325 E. 2.2).

    Kassenpflichtig sind pharmazeutische Spezialitäten des Weitern lediglich im Rahmen von Indikationen und Anwendungsvorschriften, die bei Swissmedic registriert sind (BGE 130 V 532 E. 5.2). Die Anwendung eines Arzneimittels ausserhalb der registrierten Indikationen und Anwendungsvorschriften macht dieses zu einem solchen "ausserhalb der Liste" bzw. zu einem "Off-Label-Use" und damit grundsätzlich zur Nichtpflichtleistung (BGE 139 V 375 E. 4.3, 136 V 395 E. 5.1, 130 V 532 E. 3.2.2 und E. 3.4; BGE 142 V 325 E. 2.3).

1.3.2    Nach der Rechtsprechung sind ausnahmsweise auch die Kosten von nicht in der SL aufgeführten Arzneimitteln und von Arzneimitteln der SL ausserhalb der registrierten Indikationen und Anwendungsvorschriften zu übernehmen. Voraussetzung ist, dass ein sogenannter Behandlungskomplex vorliegt oder dass für eine Krankheit, die für die versicherte Person tödlich verlaufen oder schwere und chronische gesundheitliche Probleme nach sich ziehen kann, wegen fehlender therapeutischer Alternativen keine andere wirksame Behandlungsmethode verfügbar ist; diesfalls muss das Arzneimittel einen hohen therapeutischen (kurativen oder palliativen) Nutzen haben (BGE 139 V 375 E. 4.4, 136 V 395 E. 5.2, 142 V 325 E. 2.3.1 je mit Hinweisen).

1.4    

1.4.1    Seit 1. März 2011 sind die Ausnahmetatbestände der "Übernahme der Kosten eines Arzneimittels der Spezialitätenliste ausserhalb der genehmigten Fachinformation oder Limitierung" in Anlehnung an die Rechtsprechung positivrechtlich in Art. 71a Abs. 1 KVV normiert (BGE 142 V 325 E. 2.3.2).

    Gemäss dessen lit. a besteht eine Leistungspflicht, wenn der Einsatz des Arzneimittels eine unerlässliche Voraussetzung für die Durchführung einer anderen von der obligatorischen Krankenpflegeversicherung übernommenen Leistung bildet und diese eindeutig im Vordergrund steht (Behandlungskomplex; vgl. BGE 130 V 532 E. 6.1; BGE 142 V 325 E. 2.3.2.1).

    Der zweite, in lit. b geregelte Tatbestand ist gegeben, wenn vom Einsatz des Arzneimittels ein grosser therapeutischer Nutzen gegen eine Krankheit erwartet wird, die für die versicherte Person tödlich verlaufen oder schwere und chronische gesundheitliche Beeinträchtigungen nach sich ziehen kann, und wegen fehlender therapeutischer Alternativen keine andere wirksame und zugelassene Behandlungsmethode verfügbar ist (Art. 71a Abs. 1 lit. b KVV).

1.4.2    Die Frage, ob ein für die Kostenübernahme vorausgesetzter hoher therapeutischer Nutzen vorliegt, ist sowohl in allgemeiner Weise als auch bezogen auf den konkreten Einzelfall zu beurteilen (BGE 136 V 395 E. 6.4 f.). Der Nachweis der allgemeinen Eignung, den angestrebten therapeutischen Nutzen zu erzielen, muss nach wissenschaftlichen Methoden erbracht werden. Der Begriff des hohen therapeutischen Nutzens orientiert sich grundsätzlich an der gleichlautenden Voraussetzung für eine befristete Bewilligung nicht zugelassener Arzneimittel im Sinne von Art. 9 Abs. 4 des Bundesgesetzes über Arzneimittel und Medizinprodukte (HMG). Eine solche Zulassung setzt nach Art. 19 Abs. 1 lit. c der Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts über die vereinfachte Zulassung von Arzneimitteln und die Zulassung von Arzneimitteln im Meldeverfahren (VAZV) voraus, dass zumindest Zwischenergebnisse von (publizierten) klinischen Studien vorliegen, die darauf hinweisen, dass von der Anwendung ein grosser therapeutischer Nutzen zu erwarten ist. Es reichen sodann auch anderweitige veröffentlichte Erkenntnisse aus, die wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen über die Wirksamkeit des in Frage stehenden Arzneimittels im neuen Anwendungsgebiet zulassen und auf Grund derer in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlich hohen therapeutischen Nutzen besteht. Es müssen in rechtlicher Hinsicht somit nicht bereits die (höheren) Voraussetzungen für eine Aufnahme in die SL erfüllt sein (BGE 136 V 395 E. 6.5, 142 V 325 E. 2.3.2.2, je mit Hinweisen).

    Liegen keine derartigen klinischen Studien beziehungsweise anderweitigen wissenschaftlichen Erkenntnisse vor, die eine therapeutische Wirksamkeit nachweisen, so kann eine solche nicht bejaht werden mit dem blossen Hinweis darauf, dass im Einzelfall eine Wirkung eingetreten sei. Dies würde auf die blosse Formel "post hoc ergo propter hoc" hinauslaufen, was nicht angeht; denn eine Besserung kann auch spontan beziehungsweise aus anderen Gründen eintreten (BGE 136 V 395 E. 6.5, 130 V 299 E. 5.2). Entscheidend ist, dass für die Zulassung eines "Off-Label-Use" nicht jeglicher therapeutische Nutzen genügen kann, könnte doch sonst in jedem Einzelfall die Beurteilung des Nutzens an die Stelle der heilmittelrechtlichen Zulassung treten; dadurch würde das gesetzliche System der SL unterwandert (BGE 142 V 325 E. 2.3.2.2).

2.    

2.1    Die Beschwerdegegnerin stellte sich im angefochtenen Einspracheentscheid auf den Standpunkt, gestützt auf die Einschätzungen der Vertrauensärzte Dr. A.___ und Dr. B.___ müsse die Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (non-small cell lung cancer, NSCLC) mit Mesenchymal-Epithelial-Transition-(MET-)Amplifikation mit dem Medikament Xalkori als in einem frühen, experimentellen Stadium bezeichnet werden. Derzeit seien keine Studien publiziert, die dieser Behandlungen ein quantifizierbares Nutzen-Risiko zuordnen liesse. Das Fehlen wissenschaftlicher Daten bezüglich Nutzen und Risiko einer Behandlung könne nicht mit dem Hinweis auf die Seltenheit einer Erkrankung (orphan disease) kompensiert werden. Ein grosser therapeutischer Nutzen des Medikamentes Xalkori sei bei einem metastasierenden nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom mit MET-Amplifikation nicht ausgewiesen. Demnach bestehe diesbezüglich keine Leistungspflicht der obligatorischen Krankenpflegeversicherung (Urk. 2 S. 4 ff.).

2.2    Der Beschwerdeführer bringt dagegen vor, es treffe nicht zu - wie auch Dr. Z.___ in seinen verschiedenen Berichten ausgeführt habe -, dass dem Medikament Xalkori, das für die Anaplastische-Lymphomkinase-(ALK-)Variante des Lungenkrebses zugelassen worden sei, kein grosser therapeutischer Nutzen bei der in Frage stehenden Krankheit zukomme. Denn die bei der Versicherten ermittelte c-MET-Amplifikation belege das Vorliegen einer sehr seltenen molekulargenetischen Subvariante des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses mit weniger als 5 Fällen auf 100‘000 Einwohner pro Jahr und gehöre daher eindeutig zur Klasse der seltenen, orphanen Erkrankungen. Für Orphan-Erkrankungen könnten keine randomisierten, Phase-III-Therapiestudien vorgelegt werden, da die Erkrankung in der Bevölkerungspopulation zu selten vorkomme. Entgegen der Ansicht der Experten der Beschwerdegegnerin gebe es bereits mehrere wissenschaftliche Studien, welche die positiven Wirkungen einer Xalkori-Therapie in der Behandlung von mit c-MET-erkrankten Patienten nachweisen würden. Hier habe ein Ansprechen von bis zu 60 % der Patienten gezeigt werden können. Dieses zu erwartende Ansprechen sei bei der Versicherten durch unglaubliches Ansprechen während sieben Monaten in bestem Zustand bestätigt worden. Der Einsatz von Xalkori seit April 2015 habe für sie einen hohen therapeutischen Nutzen gebracht, was auch bildgebend durch eine Reduktion der metabolischen Aktivität der Tumore belegt sei. Der hohe therapeutische Nutzen sei durch probeweise Verabreichung des Medikamentes im Voraus abgeklärt und von Prof. Dr. med. C.___, Facharzt für Radiologie und Nuklearmedizin, im Bericht vom 23. August 2016 (Urk. 3/11) bestens dokumentiert worden. Es habe ihr über viele Monate ein gutes Leben ermöglicht. Die markante Verbesserung sei nicht auf einen „Spontanverlauf“, sondern auf die Xalkori-Therapie zurückzuführen. Ohne die Behandlung mit Xalkori wäre sie innert kurzer Zeit in einem nicht mehr lebenswerten Zustand unter grossen Schmerzen und mit Morphium verstorben. Die Zweckmässigkeit der Behandlung mit Xalkori sei daher gegeben. Die Wirtschaftlichkeit sei aufgrund der Reduktion der Gesamtkosten zu bejahen, da es zu keiner weiteren Hospitalisation und Intervention während der Einnahme von Xalkori gekommen sei, und die Wirksamkeit sei wissenschaftlich überprüft und dokumentiert worden, so von Prof. Dr. C.___.

    Es sei in der heutigen Zeit eine Entwicklung der personalisierten Medizin zu berücksichtigen, in der für sehr seltene Mutationen wie jene der c-MET- oder ROS-1-Subtypen beim nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom (NSCLC, non-small cell lung cancer) die Anerkennung des Medikamentes Xalkori als Orphan-Drug-Status zu bejahen sei. So sei auch von der Federal Drug Administration (USA) der Orphan-Drug-Status bezüglich des ROS-1-Subtyps erteilt worden. Diese Mutation sei etwa gleich selten wie die c-MET-Mutation. Ausserdem sei für die Versicherte von der Nutzerkategorie B gemäss der internen SGV-MediSore-Nutzerbewertung der Krankenkassen auszugehen, da sich aus der Beilage 16 zur Beschwerdeantwort (Stellungnahme von Dr. B.___ vom 20. Februar 2016, Urk. 9/16 S. 3) ergebe, dass der individuelle Therapieversuch explizit auch aus versicherungsmedizinischer Sicht gerechtfertigt (gewesen) sei. Es habe keine therapeutische Alternative gegeben, wie von Dr. Z.___ im Bericht vom 20. Januar 2017 (Urk. 17/1) und auch von den Vertrauensärzten bestätigt worden sei. Die Beschwerdegegnerin habe eine solche Alternative trotz Rückfragen denn auch nicht konkretisiert, erst bei Durchsicht der Akten sei dort in den Beilagen eine Behandlungsalternative mit Navelbine als konventionelle Chemotherapie zu finden gewesen (Urk. 9/3 S. 2). Für eine Chemotherapie in der 4. Linie gebe es aber niemals Phase-II-Daten, geschweige denn Phase-III-Daten, wie dies die Beschwerdegegnerin aber für das Medikament Xalkori verlangt habe. Insgesamt sei erwiesen, dass die gesetzlichen und in BGE 131 V 349 E. 2.3 umschriebenen Voraussetzungen für die Kostenübernahme durch die Krankenkassen bei einem "Off-Label-Use" vollumfänglich erfüllt seien (Urk. 1 S. 4 ff., Urk. 16 S. 3 ff.).

2.3    Strittig und zu prüfen ist, ob die Beschwerdegegnerin die Übernahme der Kosten für die Behandlung der Versicherten ab April 2015 mit dem Arzneimittel Xalkori mit dem Wirkstoff Crizotinib zu Recht abgelehnt hat.

3.

3.1    Das Arzneimittel Xalkori wurde in die Spezialitätenliste bezüglich Kapseln zu 250 mg und 200 mg mit der folgenden Limitierung aufgenommen: „Nach Kostengutsprache durch den Krankenversicherer nach vorgängiger Konsultation des Vertrauensarztes. Zur Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC). Im Falle einer Progression ist die Behandlung abzubrechen.“ (vgl. www.bag.admin.ch/bag/de/home/themen/versicherungen/ krankenversicherung/krankenversicherung-leistungen-tarife/Arzneimittel.html). ALK bedeutet anaplastische Lymphomkinase und ist ein Enzym (eine Tyrosinkinase), welches die Ausbreitung von Krebszellen fördert. Der Wirkstoff Crizotinib wird in der Krebstherapie als ALK-Hemmer eingesetzt (vgl. www.medicoconsult.de/anaplastische-lymphomkinase/).

    Die Versicherte war unstrittig an einem metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom erkrankt, das jedoch ALK-negativ war. Stattdessen wurde bei einer molekulargenetischen Standortbestimmung eine (intermediäre) c-MET-Amplifikation festgestellt (Urk. 3/10 S. 1, Urk. 3/11.2 S. 4, Urk. 9/1, Urk. 9/13, Urk. 9/16 S. 1). Damit scheidet die Kostenübernahme zu Lasten der obligatorischen Krankenpflegeversicherung für ihre Behandlung mit Xalkori (Crizotinib) dem Grundsatze nach aus, da sie ausserhalb der in der Spezialitätenliste festgelegten Limitierung lag. Eine Kostenübernahme kommt damit nur ausnahmsweise unter den Voraussetzungen von Art. 71a Abs. 1 lit. a oder lit. b KVV in Frage („Off-Label-Use“; vgl. BGE 136 V 395 E. 5.2).

3.2    Unstrittig fällt die Anwendung von Art. 71a Abs. 1 lit. a KVV hier nicht in Betracht. Denn der Einsatz des Wirkstoffes Crizotinib bildete keine unerlässliche Voraussetzung zur Durchführung von Pflichtleistungen im Sinne eines Behandlungskomplexes, bei dem mehrere medizinische Massnahmen zusammentreffen, die gleichzeitig verschiedene, jedoch unter sich zusammenhängende Zwecke verfolgen (vgl. dazu BGE 130 V 532 E. 6.1).

    Zu prüfen ist im Folgenden, ob vor dem Therapiebeginn im April 2015, die Voraussetzungen von Art. 71a Abs. 1 lit. b KVV erfüllt waren. Unstrittig lag mit dem Lungenkrebs eine Krankheit vor, die tödlich verlaufen kann. Zu klären bleibt damit allein, ob vom Einsatz von Xalkori einerseits allgemein, nach wissenschaftlichen Erkenntnissen und andererseits bezogen auf den konkreten Einzelfall (vgl. E. 1.4.2 hiervor) ein grosser therapeutischer (palliativer oder kurativer) Nutzen gegen die metastasierende nicht-kleinzellige Lungenkrebserkrankung mit c-MET-Amplifikation erwartet werden konnte und ob wegen fehlender therapeutischer Alternativen keine andere wirksame und zugelassene Behandlungsmethode verfügbar gewesen wäre.

3.3

3.3.1    Den Akten sind dazu die folgenden ärztlichen Ausführungen zu entnehmen:

    Der behandelnde Onkologe Dr. Z.___ führte im Bericht vom 14. Januar 2015 aus, Daten, welche am American Society of Clinical Oncology (ASCO)-Jahreskongress 2014 vorgestellt worden seien, hätten gezeigt, dass MET-amplifizierte, nicht-kleinzellige Bronchuskarzinome auf den MET-Inhibitor Crizotinib ansprechen könnten. Gemäss dieser Publikation seien die Ansprechsraten recht hoch. Von 13 Lungenkrebspatienten mit MET-Amplifikation sei - in Abhängigkeit des Amplifikationsgrades - bei 30 bis 50 % eine Partialremission erreicht worden (Urk. 9/1).

    Im Bericht vom 29. Juli 2015 erklärte er ausserdem, es liege eine Orphan Disease vor. Denn MET-Amplifikationen seien bei nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinomen mit einer Häufigkeit von unter 1 % zu finden. Die Ansprechraten der erwähnten (auf dem ASCO-Kongress vorgestellten) Studie hätten in etwa jenen entsprochen, wie sie bei EML/ALK-fusionspositiven Adenokarzinomen der Lunge gesehen werden könnten. Eine Aussage über die Wirksamkeit in Bezug auf das Ausmass der Amplifikation lasse die Studie nicht zu. Dass ein hoher therapeutischer Nutzen bestehen könnte, könne durchaus aus diesen Studiendaten gezogen werden und das Ansprechen, welches die Patientin in den ersten Behandlungswochen gezeigt habe, belege die Wirksamkeit und Lebenswichtigkeit des Medikamentes. In Bezug auf therapeutische Alternativen sei zu beachten, dass keine Studien über die Wirksamkeit und Wissenschaftlichkeit von Drittlinien-Chemotherapien bei nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinomen vorliegen würden. Obwohl andere Zytostatika angewendet werden könnten, sei deren Wirksamkeit kaum dokumentiert und in der Regel würden die Ansprechraten weit unter dem liegen, was die Crizotinib-Daten erhoffen liessen, und zwar Response-Raten von unter 10 % (Urk. 9/13).

    Mit dem Bericht vom 7. Oktober 2015 verwies Dr. Z.___ sodann auf die Resultate einer in Frankreich multizentrisch durchgeführten Studie. Es handle sich dabei um eine Phase-II-Studie, bei der 25 Fälle mit MET-Amplifikation eingeschlossen gewesen seien. Die dabei erhobenen Daten würden den Nutzen der Crizotinib-Behandlung bei MET-Amplifikation unabhängig von der Anzahl Kopien (Amplifikationsgrad) belegen. Die Ansprechsrate liege bei 28 % und damit weit höher als bei einer nicht-wissenschaftlich belegten Drittlinienchemotherapie. Klinisch dauerhaftes Ansprechen hätten 60 % der Patienten erreicht. Damit sollte auch in einer Phase-II-Studie belegt sein, dass die MET-Amplifikation bei einem metastasierenden, nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom durchaus eine Therapieindikation darstellen dürfte und der klinische Nutzen in Situationen mit chemotherapeutischer Vorbehandlung durchaus relevant sei. Die Daten würden aber auch zeigen, dass diese Variante wirklich selten vorkomme, wenn in einem Bevölkerungskollektiv wie Frankreich nur wenige Patienten eingeschlossen werden könnten. Bei der molekularbiologischen Aufgliederung der Bronchuskarzinome in Subentitäten dürfe nicht von einer Orphanisierung einer häufigen Erkrankung gesprochen werden. Die molekularbiologischen Veränderungen hätten einen hohen therapeutischen-prädiktiven Wert und seien von relevantem klinischem Nutzen für Patienten in lebensbedrohlichen Erkrankungssituationen (Urk. 9/15/2).

3.3.2    Die Vertrauensärztin Dr. A.___ schloss in ihren Stellungnahmen vom 28. Januar und vom 29. Juni 2015 (Urk. 9/3 S. 2) darauf, dass die Voraussetzungen von Art. 71a KVV nicht erfüllt seien, da insbesondere wegen der ungenügenden wissenschaftlichen Grundlage (eine einzelne Phase-I-Studie) ein hoher therapeutischer Nutzen nicht ausgewiesen sei. Ausserdem gebe es mit dem Medikament Navelbine in Kombination mit einem Platin, zum Beispiel Carboplatin, eine zugelassene Therapiealternative.

    Zur auf dem ASCO-Jahrestreffen 2014 vorgestellten Studie hielt Dr. A.___ fest, es handle sich dabei um eine „Phase-1-Studie, ongoing“, mithin um ein Zwischenergebnis einer noch nicht abgeschlossenen Phase-I-Studie. Geplant sei eine Patientenpopulation von mindestens 30 Patienten, in der Studie seien bisher 16 Patienten eingeschlossen gewesen. Es seien 3 Kategorien definiert worden, und zwar eine c-MET-Amplifikation mit tiefen, mittleren und hohen Amplifikationen („low, intermediate und high amplification“) mit jeweils definierter MET/CEP7 ratio. Die Versicherte habe gemäss diesen Kriterien eine MET/CEP7 ratio von 4 gezeigt und könne in die intermediäre Gruppe eingeteilt werden. Von den 16 Patienten seien 12 Patienten bezüglich Ansprechen (auf Crizotinib) evaluiert worden und es habe sich bei 33 % der Patienten eine partielle Reaktion/Remission (partial response/remission, PR) auf Crizotinib gezeigt. In der intermediären MET/CEP7-Gruppe sei es eine Patientin gewesen (n=1) mit einer partiellen Reaktion, PR 20 %. 75 % der Patienten hätten Nebenwirkungen (adverse effect, AE) gezeigt, mehrheitlich im Grad 1. Vortherapien seien nicht erwähnt worden (Urk. 9/3 S. 2).

    In der Stellungnahme vom 29. Juni 2016 (Urk. 9/17 S. 2) führte Dr. A.___ zur Frage, ob es sich bei dem bei der Versicherten diagnostizierten Bronchuskarzinom um eine seltene Krankheit im Sinne einer Orphan Disease handle, aus, ein nicht-kleinzelliges Bronchuskarzinom sei häufig und entspreche nicht der bisherigen Definition einer Orphan Disease. Das bisherige Verständnis einer Orphan Disease beruhe auf dem seltenen Auftreten einer Erkrankung im Sinne von Art. 4 VAZV mit einer Prävalenz von maximal 5 von 10‘000 Einwohnern, welche meistens einer primären genetischen Erkrankung (germline mutation = angeborene genetische Störung) entspreche. Onkologische Erkrankungen würden einerseits nach dem erkrankten Organ des Primärtumors (zum Beispiel Bronchuskarzinom, Mammakarzinom) oder nach dem histologischen Befund (zum Beispiel Lymphome) eingeteilt. Neue medizinische Erkenntnisse würden zeigen, dass im Tumorgewebe Mutationen in den Tumorzellen vorliegen könnten (somatic mutation = erworbene Mutationen). Die geltend gemachte Orphan Disease beziehe sich auf die erworbene Mutation im Tumorgewebe. In diesem Zusammenhang werde auch von einer Orphanisierung der onkologischen Erkrankungen gesprochen, was aber nicht dem versicherungsmedizinischen Verständnis der Orphan Disease im Sinne der VAZV zur Regelung des Anerkennungsstatus als wichtiges Arzneimittel für seltene Erkrankungen entspreche. Es bestehe daher in Bezug auf die Erkrankung der Versicherten keine Orphan Disease im versicherungsmedizinischen Sinne.

    Zur Frage nach dem zu erwartenden konkreten therapeutischen Nutzen durch den Einsatz von Xalkori bei der Versicherten, erklärte Dr. A.___, primär müsse dazu die Voraussetzung der Wirksamkeit des Medikamentes erfüllt sein. Die bestehende Datenlage zeige indes nur marginale Studienergebnisse, welche die Fragen nach den Nebenwirkungen und Toxität beantworten würden und die wisschenschaftliche Frage der Wirksamkeit nicht beantworten könnten. Die Behandlung der Versicherten sei daher derzeit als experimentell zu beurteilen. Die Frage nach der (zu erwartenden) Verhinderung der Progression oder Erwartung einer vollständigen Remission könne aufgrund der vorliegenden wissenschaftlichen Daten nicht beantwortet werden (Urk. 9/17 S. 2).

    Dr. A.___ bejahte des Weiteren in der Stellungnahme vom 29. Juni 2016 nunmehr die Frage, ob bei der Versicherten keine andere wirksame und zugelassene Behandlungsmethode verfügbar sei, falls trotz der (begonnenen) Therapie mit Taxotere eine Progression (der Karzinome) eintrete (Frage 4, Urk. 9/17). Im Übrigen verwies sie auf die externe vertrauensärztliche Zweitbeurteilung von Dr. B.___ vom 20. Februar 2016 (Urk. 9/16), welche die bisherige vertrauensärztliche Beurteilung stütze.

3.3.3    Der Vertrauensarzt Dr. B.___ kam in seiner Stellungnahme vom 20. Februar 2016 zum Schluss, dass die massgeblichen Voraussetzungen eines schweren Leidens und das Fehlen einer anderen wirksamen sowie zugelassenen Behandlungsmethode im Sinne von Art. 71a KVV erfüllt seien (Urk. 9/16 S. 1). Bezüglich der Voraussetzung des grossen therapeutischen Nutzens seien jedoch keine Studien publiziert, welche der Behandlung eines NSCLC mit MET-Amplifikation mit dem Medikament Xalkori ein quantifizierbares Nutzen-Risiko-Potential zuordnen liessen. Eine solche Behandlung müsse als in einem frühen, experimentellen Stadium bezeichnet werden. So seien mit der Präsentation vom ASCO-Jahreskongress 2014 Interimsresultate einer noch nicht abgeschlossenen Phase-I-Studie vorgestellt und diskutiert worden. Das einer Phase-I-Studie zugrunde liegende Studiendesign sei nicht geeignet, einen potenziellen therapeutischen Nutzen zu quantifizieren. Hauptziele einer Phase-I-Studie seien Pharmakokinetik, -dynamik, Verträglichkeit und Sicherheit des Arzneimittels. Auch den vorgelegten Daten einer nicht-publizierten französischen Phase-II-Studie könnten keine reproduzierbaren Daten bezüglich Wirksamkeit von Crizotinib beim c-MET amplifizierten NSCLC entnommen werden. Die eigene PUBMED-Recherche habe bestätigt, dass weder Phase-III- noch Phase-II-Studien mit Xalkori bei der hier diskutierten Indikation publiziert worden seien. Drei pivotale Phase-III-Studien, welche die Wirkung von c-MET gerichteten Therapien untersucht hätten, seien vorzeitig abgebrochen worden, da von diesen Behandlungen kein klinischer Benefit habe gezeigt werden können, wie sich aus einem Übersichtsartikel aus dem Jahr 2015 ergebe („Dysregulation of the Met pathway in non-small cell lung cancer: implications for drug trageting and resistance“; www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4483475/#r25). Dieser Artikel halte ausserdem fest, der Umstand, dass eine Fall-Studie mit schnellem und anhaltendem Ansprechen mit durchschnittlicher Remission von über 50 % bei einem Patienten mit MET-amplifiziertem NSCLC vielfach zitiert werde, verdeutliche den Mangel an Beweisen bis heute („In a case report, treatment with crizotinib resulted in a rapid and sustained response in a patient with Met amplified NSCLC, with reduction in summated diameters of over 50%. The very fact that this case is widely cited is illustrative of the paucity of evidence to date.“; Urk. 9/16 S. 2).

    In Bezug auf den Begriff Orphan Disease erklärte Dr. B.___ ferner, das Fehlen wissenschaftlicher Daten bezüglich Nutzen und Risiko einer Behandlung könne nicht mit dem Hinweis auf die Seltenheit einer Erkrankung kompensiert werden. Auch bei seltenen Erkrankungen sei es möglich, randomisierte Studien durchzuführen (Urk. 9/16 S. 2). Der von Dr. Z.___ beschriebene klinische Verlauf bei der Versicherten während einer 30-tägigen Behandlung mit Xalkori sei erfreulich, aber es sei offen, ob dies als Behandlungserfolg oder als Variante eines Spontanverlaufs interpretiert werden solle. Eindeutig sei jedenfalls nicht von diesem klinischen Einzelfall auf einen generellen Nutzen der Behandlung zu schliessen (Urk. 9/16 S. 3).

4.

4.1    Die Voraussetzung von Art. 71a Abs. 1 lit. b KVV einer fehlenden therapeutischen Alternative mangels einer anderen wirksamen und zugelassenen Behandlungsmethode wurde nicht nur von Dr. Z.___, sondern schliesslich auch von den Vertrauensärzten als erfüllt beurteilt. Zwar erachtet Dr. A.___ vorerst noch eine Therapie mit Navelbine in Kombination mit einem Platin als therapeutische Alternative (Urk. 9/3 S. 2). Nach Beginn der Therapie mit Taxotere schloss jedoch auch sie, ebenso wie Dr. B.___ (Urk. 9/16 S. 1), auf das Fehlen einer alternativen Behandlungsmethode (Frage 4, Urk. 9/17). Davon ist auszugehen.

4.2

4.2.1    In Bezug auf die Voraussetzung eines hohen therapeutischen Nutzens im Sinne von Art. 71a Abs. 1 lit. b KVV ist letztlich nicht entscheidend und muss hier nicht entschieden werden, ob es sich bei der Erkrankung der Versicherten einer c-MET amplifizierten NSCLC um eine Orphan Disease im Sinne von Art. 4 Abs. 1 VAZV und beim Arzneimittel Xalkori in Bezug auf diese Anwendung dementsprechend um eine Orphan Drug handelt.

    Denn die arzneimittelrechtliche Zulassung ist für die Kassenpflichtigkeit eines Arzneimittels nicht ausschlaggebend. Die arzneimittelrechtliche Zulassung als Orphan Drug bedeutet nicht automatisch, dass der Einsatz der betreffenden Medikamente einen hohen therapeutischen Nutzen im Sinne der krankenversicherungsrechtlichen Verordnung und Rechtsprechung darstellt (vgl. BGE 136 V 395 E. 4.2 mit Hinweis). Anders als bei den befristeten Zulassungen nach Art. 9 Abs. 4 HMG in Verbindung mit Art. 19 Abs. 1 lit. c VAZV wird für die vereinfachte Zulassung für Orphan Drugs nach Art. 14 Abs. 1 lit. f HMG kein hoher therapeutischer Nutzen verlangt (BGE 136 V 395 E. 5.3). Andererseits gelten auch für Orphan Drugs die allgemeinen Anforderungen der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit, wobei die Wirksamkeit nach wissenschaftlichen Methoden nachgewiesen sein muss (Art. 32 KVG), was eine ausschliesslich einzelfallbezogene Beurteilung ausschliesst.

4.2.2    Rechtsprechungsgemäss muss der hohe therapeutische Nutzen durch klinische wissenschaftliche Studien respektive veröffentlichte, wissenschaftlich nachprüfbare Erkenntnisse über die Wirksamkeit von Crizotinib im neuen Anwendungsgebiet, mithin in Bezug auf eine c-MET amplifizierte NSCLC, ausgewiesen sein (BGE 136 V 395 E. 6.5). Wie Dr. B.___ mit Hinweis auf den wissenschaftlichen Artikel „Dysregulation of the Met pathway in non-small cell lung cancer: implications for drug targeting and resistance“ (www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC4483475/#r25) zutreffend aufzeigte (Urk. 9/16 S. 2), lagen bis im Jahr 2015 entgegen der Ansicht des Beschwerdeführers und des behandelnden Arztes Dr. Z.___ keine ausreichenden wissenschaftlichen Erkenntnisse im Sinne von Art. 71a Abs. 1 lit. b KVV zur therapeutischen Wirksamkeit von Crizotinib bei Patienten mit c-MET amplifizierter NSCLC vor. Auch wenn nach der Rechtsprechung des Bundesgerichts mit Blick auf Art. 19 Abs. 1 lit. c VAZV Zwischenergebnisse von publizierten klinischen Studien, die darauf hinweisen, dass von der Anwendung ein grosser therapeutischer Nutzen zu erwarten ist, genügen (BGE 136 V 395 E. 6.5, 142 V 325 E. 2.3.2.2 ), kann hier bei gegebener wissenschaftlicher Lage nicht von einem gesicherten, unumstrittenen Zwischenergebnis zu einem voraussichtlich hohen therapeutischen Nutzen gesprochen werden.

    So wurden die am ASCO-Jahrestreffen 2014 vorgestellten Zwischenresultate einer laufenden Studie (Urk. 9/9; https://meetinglibrary.asco.org/record/92507/ abstract) mit einer nur sehr geringen Anzahl Patienten ermittelt. Wie Dr. A.___ zutreffend ausführte (Urk. 9/3 S. 2), wurde betreffend den mittleren cMET-Amplifikationsgrad, welcher bei der Versicherten vorlag (Urk. 9/1), sogar nur bei einem einzigen Patienten ein teilweises Ansprechen mit einer Ansprechrate von 20 % festgestellt. Zu Recht wies Dr. B.___ zudem darauf hin, dass es sich dabei um eine Phase-I-Studie handelte, bei welchen nicht die Ermittlung des therapeutischen Nutzens die Hauptziele sind, sondern die Pharmakokinetik, -dynamik, Verträglichkeit und Sicherheit eines Arzneimittels (Urk. 9/16 S. 2; vgl. https://de.wikipedia.org/wiki/Klinische_Studie). Die Schlussfolgerung der Präsentation der Zwischenergebnisse der Studie wurde dementsprechend denn auch sehr zurückhaltend formuliert: Es scheine, dass Crizotinib eine Antitumor-Aktivität bei Patienten mit c-MET-amplifiziertem NSCLC und ein generell erträgliches und annehmbares Nebenwirkungen-Profil habe („Crizotinib appears to have antitumor activity in patients with c-MET-amplified NSCLC and a generally tolerable and manageable AE profile.“). Ein hoher therapeutischer Nutzen von Crizotinib ist damit nicht ausreichend ausgewiesen.

    Auch der multizentrisch durchgeführten französischen Phase-II-Studie, auf die Dr. Z.___ im Schreiben vom 7. Oktober 2015 (Urk. 9/15/2) unter Beilage einer Tabellen-Präsentation (Urk. 9/15/3a-j) hinwies, sind zum hohen spezifischen therapeutischen Nutzen von Crizotinib bei c-MET-amplifiziertem NSCLC keine ausreichenden Ergebnisse zu entnehmen. Gemäss der Zusammenfassung einer Präsentation dieser Studie Ende Mai 2015 auf dem ASCO-Jahrestreffen 2015 mit dem Titel „Activity of crizotinib in relapsed MET amplified malignancies: Results of the French AcSé Program“ wurde diese Studie in Bezug auf viele verschiedene Krebsarten im Rahmen des AcSé-Programmes des französischen Institut national du cancer (INCa) durchgeführt, das sowohl Zugang zu molekularer Tumordiagnose als auch zur Phase-II-Studie verschaffen sollte. Gemäss den Resultaten für die Zeit von August 2013 bis Dezember 2014 sei eine MET-Amplifikation bei 100 von 1‘358 Lungenkrebspatienten bei insgesamt 3‘044 Teilnehmern diagnostiziert worden. Von den 14 Lungenkrebspatienten, bei welchen letztlich ein Ansprechen auswertbar gewesen sei, habe bei 4 Patienten eine partielle Reaktion/Remission festgestellt werden können (PR, partial response/remission). Bei 4 Patienten sei die Krankheit stabil geblieben (SD, stabile disease) und bei 6 Patienten sei die Einnahme von Crizotinib gestoppt worden (PD, progressive disease). Als Schlussfolgerung wurde festgehalten, Crizotinib habe bei MET-amplifiziertem Lungenkrebs eine Reaktion gezeigt, nicht aber bei MET-amplifiziertem Darmkrebs (vgl. https:// meetinglibrary. asco.org/record/109388/abstract). Damit wurde zwar eine mögliche Wirkung von Crizotinib bei MET-amplifiziertem Lungenkrebs festgestellt, nicht jedoch, dass davon ein hoher therapeutischer Nutzen zu erwarten ist. Wie Dr. B.___ zutreffend festhielt, sind daraus keine reproduzierbaren Daten bezüglich der Wirksamkeit von Crizotintib beim c-MET amplifizierten NSCLC zu entnehmen (Urk. 9/16 S. 2). Erst recht sagt diese Studie nichts über die Wirksamkeit bei c-MET-amplifiziertem NSCLC mit mittlerem cMET-Amplifikationsgrad aus (Urk. 9/15/3g).

    Das von Dr. Z.___ im Bericht vom 7. Oktober 2015 erwähnte dauerhafte Ansprechen von 60 % der Patienten (Urk. 9/15/2) bezieht sich im Übrigen auf die Krankheits-Kontrollrate (DCR, Disease Control Rate) mit 15 von 25 Patienten. Die objektive (vorläufige) Reaktions-Rate (ORR) gemäss dieser Studie, die weiterhin im Gange ist und im Jahr 2015 noch keinen definitiven, publizierten Abschluss gefunden hatte, lag dagegen bei 28 % (Urk. 9/15/3g; vgl. auch www.e-cancer.fr/Professionnels-de-la-recherche/Recherche-clinique/Le-programme-AcSe/AcSe-crizotinib).

4.2.3    Mit Dr. B.___ (Urk. 9/16 S. 2) ist damit auf die Schlussfolgerung im wissenschaftlichen Artikel „Dysregulation of the Met pathway in non-small cell lung cancer: implications for drug targeting and resistance“ (www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PMC4483475/#r25) zu verweisen, wonach ein Mangel an Beweisen für eine wissenschaftlich ausreichend gesicherte Wirksamkeit von Crizotintib beim c-MET amplifizierten NSCLC besteht.

    Die Beschwerdegegnerin hat nach dem Gesagten zu Recht auf die Einschätzungen ihrer Vertrauensärzte (Urk. 9/3 S. 2, Urk. 9/16, Urk. 9/17 S. 2) abgestellt, wonach keine wissenschaftlichen Daten existieren, welche der Behandlung des c-MET amplifizierten NSCLC mit Xalkori (Wirkstoff Crizotinib) ab April 2015 (Urk. 3/10) einen ausgewiesenen quantifizierbaren, mithin hohen therapeutischen Nutzen zuordnen liesse.

4.3

4.3.1    Was der Beschwerdeführer des Weiteren vorbringt (Urk. 1, Urk. 16), führt zu keinem anderem Ergebnis. Insbesondere vermag er aus dem Umstand, dass die Europäische Union und die USA das Medikament Xalkori auch für die Behandlung von Patienten mit ROS1-positivem NSCLC zugelassen haben (Urk. 17/2, Urk. 17/4-6, Urk. 17/15; vgl. dazu auch www.ema.europa.eu /docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/ 002489/WC500 134762.pdf), nichts zu seinen Gunsten abzuleiten. Denn dabei handelt es sich - wie bei der ALK-positiven NSCLC - um eine von der c-MET-amplifizierten NSCLC unterschiedliche Unterform der Lungenkrebserkrankung, für welche nicht dieselben Studienergebnisse Geltung haben können. Auch das Vorbringen, dass die ROS1-positiven NSCLC ähnlich selten wie die c-MET-amplifizierte NSCLC vorkommen sollen, ändert nichts an den fehlenden wissenschaftlich eindeutigen Ergebnissen zur Wirksamkeit von Xalkori bei c-MET-amplifizierten NSCLC.

4.3.2    Da nach dem Gesagten aufgrund des unzureichenden wissenschaftlichen Nachweises ein hoher therapeutischer Nutzen bereits in allgemeiner Weise zu verneinen ist, kann offen bleiben und ist nicht relevant, ob im konkreten Einzelfall die Behandlung der c-MET amplifizierten NSCLC bei der Versicherten von hohem therapeutischen Nutzen war. Denn die Wirksamkeit im Einzelfall allein vermag den allgemeinen Nachweis aufgrund wissenschaftlicher Erkenntnisse rechtsprechungsgemäss nicht zu ersetzen (BGE 136 V 395 E. 65, 142 V 325 E. 2.3.2.2).

    Schliesslich sind auch die Ausführungen des Beschwerdeführers zur MediScore-Nutzerbewertung, welche Dr. B.___ in der Stellungnahme vom 20. Februar 2016 darlegte (Urk. 9/16 S. 3), nicht zielführend. Denn dabei handelt es sich um ein Arbeitsinstrument für die Vertrauensärzte und nicht um eine gesetzliche Einteilung, das jedenfalls kein anderes Ergebnis zu begründen vermag.

4.4    Somit ist festzuhalten, dass die Voraussetzungen für eine ausnahmsweise Abweichung vom Grundsatz der Listenpflicht im Sinne von Art. 71a Abs. 1 KVV nicht erfüllt sind und die Beschwerdegegnerin eine Leistungspflicht in Bezug auf die Behandlungskosten der c-MET amplifizierten NSCLC mit dem Medika-ment Xalkori ab April 2015 für die verstorbene Ehefrau des Beschwerdeführers mit Einspracheentscheid vom 14. Juli 2016 (Urk. 2) zu Recht verneint hat.

    Die Beschwerde ist folglich abzuweisen.

Das Gericht erkennt:

1.    Die Beschwerde wird abgewiesen.

2.    Das Verfahren ist kostenlos.

3.    Zustellung gegen Empfangsschein an:

- X.___

- Sanitas

- Bundesamt für Gesundheit

4.    Gegen diesen Entscheid kann innert 30 Tagen seit der Zustellung beim Bundesgericht Beschwerde eingereicht werden (Art. 82 ff. in Verbindung mit Art. 90 ff. des Bundesgesetzes über das Bundesgericht, BGG). Die Frist steht während folgender Zeiten still: vom siebten Tag vor Ostern bis und mit dem siebten Tag nach Ostern, vom 15. Juli bis und mit 15. August sowie vom 18. Dezember bis und mit dem 2. Januar (Art. 46 BGG).

    Die Beschwerdeschrift ist dem Bundesgericht, Schweizerhofquai 6, 6004 Luzern, zuzustellen.

    Die Beschwerdeschrift hat die Begehren, deren Begründung mit Angabe der Beweismittel und die Unterschrift des Beschwerdeführers oder seines Vertreters zu enthalten; der angefochtene Entscheid sowie die als Beweismittel angerufenen Urkunden sind beizulegen, soweit die Partei sie in Händen hat (Art. 42 BGG).

Sozialversicherungsgericht des Kantons Zürich

Die VorsitzendeDie Gerichtsschreiberin

GrünigHartmann